XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌易感性的Meta 分析
更新:2016-11-10

临床研究:XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌  易感性的Meta 分析

  孙静锋,张冬, 闻鉴非, 赵何伟, 王黎媛, 郑苏文, 王太洪, 张业伟

  基金项目: 国家自然科学基金资助项目( No. 61141013) ; 江苏省自然科学基金资助项目( No. SBK201120268) ; 江苏省医学重点人才资助项目( No. RC2011090) ; 江苏省“333”工程资助项目( No. 2011Ⅲ-2640)。作者单位: 210009 江苏南京,南京医科大学附属肿瘤医院普外科( 孙静锋,闻鉴非,赵何伟,郑苏文,王太洪,张业伟) ;210029 江苏南京,南京医科大学二附院普外科( 张冬) ; 222200 江苏灌云,灌云县人民医院耳鼻喉科( 王黎媛)。第一作者: 孙静锋,男,安徽来安人,主治医师,研究方向: 普外肿瘤临床与基础研究,E-mail: 786813758@ qq. com。通讯作者: 张业伟,男,安徽和县人,主任医师,教授,从事肝胆外科临床与基础研究,E-mail: zhangyewei@ njmu. edu. cn。

 【摘要】目的探讨X-ray repair cross-complementing group 1( XRCC1) R399Q 基因多态性与结直肠癌易感性的关系。方法通过计算机检索和手工检索,收集有关XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌易感性关系的文献,筛选出符合条件的文献,应用Meta 分析软件对各项研究进行异质性检验,计算合并OR 值及其95%可信区间,并行敏感性分析和发表偏倚的评估。结果国内外共有21 篇文献纳入研究( 结直肠癌组6 229 例; 对照组10 692 例) 。

Meta 分析结果显示: XRCC1 R399Q 基因多态性在整个人群中与结直肠癌无明显的关联性( ORQQvs. RR = 1. 10,95%CI = 0. 90 ~ 1. 35; ORQQ/RQvs. RR = 1. 02,95% CI = 0. 90~ 1. 16; ORQQvs. RR/RQ = 1. 12,95%CI = 0. 95 ~ 1. 33) 。通过种族的分层分析发现XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌易感性在亚洲人群和欧洲人群中无差异。结论XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌间不存在明显的易感性。

 【关键词】XRCC1 R399Q 基因; 多态性; 结直肠癌; Meta 分析

  doi: 10. 3969 /j. issn. 1674 - 4136. 2013. 02. 009

  文章编号: 1674 - 4136( 2013) 02 - 0095 - 04

  Meta-analysis on XRCC1 R399Q polymorphism and colorectal cancer susceptibility SUN Jingfeng1 ,

ZHANG Dong2 ,WEN Jianfei1, et al. ( 1. Department of General Surgery,the Tumor Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210009,China; 2. Department of General Surgery,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)Corresponding author: ZHANG Yewei,E-mail: zhangyewei@ njmu. edu. cn

  Abstract: Objective To investigate the association between polymorphism of XRCC1 R399Q and susceptibility of colorectal cancer. Methods Literatures under the same criteria about association between polymorphism of XRCC1 R399Q and susceptibility of colorectal cancer were collected by computer-based retrieval and manual retrieval. The pools ORs with 95%CI were calculated to assess the association strength between polymorphism of XRCC1 R399Q and colorectal cancer risk using Meta methods. Sensitivity and publication bias were evaluated.

  Results 21 literatures with domestic and foreign 6 229 cases and 10 692 controls were included. The pooled result indicated that no significant association of this polymorphism with colorectal cancer was found( ORQQvs. RR = 1. 10, 95% CI = 0. 90 - 1. 35,ORQQ/RQvs. RR = 1. 02,95% CI = 0. 90 - 1. 16; ORQQvs. RR/RQ = 1. 12,95%CI = 0. 95 - 1. 33) . No significant association was observed in subgroup analysis based on ethnicity. Conclusions there is no relationship between XRCC1 R399Q polymorphism and colorectal cancer susceptibility.

  Keywords: XRCC1 R399Q; polymorphism; colorectal cancer; Meta analysis

  中国肿瘤外科杂志2013 年4 月第5 卷第2 期

  近年来结直肠癌在我国的发病率迅速上升,居常见恶性肿瘤发病率的第5 位[1]。流行病学证实肿瘤的发生与个体遗传背景及环境的交互作用密切相关,90%结肠癌的发生是由于遗传因素和环境因素交互作用的结[2]。DNA 的损伤在肿瘤发生过程中起到非常重要的作用,如不能成功修复会导致肿瘤的发生[3]。XRCC1 基因为DNA 修复基因,位于人19 号染色体长臂区,编码的蛋白质通过与多聚ADP 核糖聚合酶( PAPR)、APE1、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA 连接酶Ⅲ及DNA 多聚酶β 的相互作用参与DNA 损伤的修复[4],而R399Q 位于其功能结构序列内。有研究显示XRCC1R399Q 基因多态性与结直肠癌易感性的结论具有不一致性,因此我们通过Meta 分析进一步综合评价XRCC1R399Q 基因多态性与结直肠癌遗传易感性的关系。

  1 资料与方法

  1. 1 文献纳入和排除标准

   ( 1) 以论著形式发表的病例对照研究。( 2) 必须有病例组和对照组。( 3) 样本含量有明确说明,可获得等位基因频率和( 或) 基因型频率的数据,各文献有综合的统计指标。( 4) 检测多态性位点实验方法科学严谨。排除没有足够数据可供提取的文献,相同研究重复发表的仅纳入最近文献。

  1. 2 检索的方法

   以“X-ray repair cross-complementing group 1”或“XRCC1”“polymorphism”“CRC”或“colorectal cancer”或“colorectal carcinoma”为检索词在Pubmed、Embase 和CBM 进行检索; 在维普、万方、中国知网

中以“XRCC1”“多态性”“结直肠癌”为检索词进行检索; 通过参考文献回溯法获取更多相关文献。所有检索更新至2012 年6 月20 日。

  1.  3 资料提取

  采用统一的资料提取表,非盲法提取文献数据。资料包括: 第一作者姓名,文献发表年限,研究所在国家,研究对象种族,病例组和对照组基因型频率,是否进行H-W( Hardy-Weinberg) 遗传平衡检验。资料评价由2 名研究人员分别独立完成,建立Meta 分析数据库,不一致部分讨论协商解决。

  1.  4 统计分析

  用STATA11. 0 软件进行数据统计,基因型在病例组和对照组分布的比较用比值比( OR) 表示,各研究之间异质性差异判定采用χ2 检验。纳入的研究进行异质性检验,无异质性用固定效应模型,有异质性则用随机效应模型。结果用OR 值和95%可信区间表示。统计检验用双侧检验,发表偏倚评估与异质性检验水准定为α=0. 10,其他检验水准定为α= 0. 05。通过漏斗图和Egger 检验来评估潜在发表偏倚。

  2 结果

  2. 1 文献检索结果

共有21 篇文献纳入本研究,其中结直肠癌组6 229例,对照组10 692 例。各研究的基本情况如表1 所示。表1 纳入文献的基本特征第一作者年份国家地域

  病例组

  RR RQ QQ

  对照组

  RR RQ QQ

  HWE( P 值)

  Abdel [5] 2000 埃及非洲22 21 5 37 9 2 0. 167

  Krupa[6] 2004 波兰欧洲23 19 9 39 45 16 0. 620

  Yeh[7] 2005 台湾亚洲407 260 51 384 291 54 0. 910

  Hong[8] 2005 韩国亚洲112 88 9 136 64 9 0. 670

  Skjelbred[9] 2006 挪威欧洲63 70 24 148 187 64 0. 700

  Moreno[10] 2006 西班牙欧洲154 160 41 137 145 40 0. 860

  Stern[11] 2007 新加坡亚洲167 112 15 607 428 85 0. 430

  任卓[12]2007 中国亚洲92 74 12 52 108 20 0. 001

  金明娟[13]2007 中国亚洲109 72 21 471 295 72 0. 010

  Sliwinski[14] 2008 波兰欧洲47 37 16 39 45 16 0. 620

  Improta[15] 2008 意大利欧洲46 54 9 53 61 7 0. 049

  Curtin[16] 2009 美国美州679 725 178 826 872 252 0. 360

  Wang[17] 2010 印度亚洲124 138 40 139 113 39 0. 040

  黄姗[18]2010 中国亚洲63 46 11 76 64 10 0. 480

  叶慈慈[19]2010 中国亚洲64 46 13 101 48 9 0. 310

  Canbay[20] 2011 土耳其欧洲63 16 0 202 43 2 0. 860

  Gsur[21] 2011 澳大利亚欧洲35 31 19 667 763 233 0. 530

  Engin[22] 2011 土耳其欧洲47 37 12 50 49 9 0. 530

  张颖[23]2011 中国亚洲121 112 17 94 102 17 0. 140

  Yin[24] 2012 日本亚洲356 275 54 436 299 41 0. 260

  Zhao[25] 2012 中国亚洲239 188 59 556 354 60 0. 720·96·中国肿瘤外科杂志2013 年4 月第5 卷第2 期Chin J Surg Onco,Apr. 2013,Vol. 5,No. 2

  2. 2 统计学结果

  2. 2. 1 Meta 分析的结果如表2 所示,XRCC1R399Q 基因多态性在整个人群中与结直肠癌无明显的关联性( ORQQvs. RR = 1. 10,95% CI = 0. 90 ~ 1. 35;ORQQ/RQvs. RR =1. 02, 95%CI = 0. 90 ~ 1. 16; ORQQvs. RR/RQ=1. 12, 95% CI = 0. 95 ~ 1. 33) 。通过种族的分层分析,没有发现XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌易感性在亚洲人群和欧洲人群中有差异。表2 XRCC1 R399Q 基因多态性与患结直肠癌风险的Meta 分析

  变量RQ vs. RR

  OR 95%CI Pa

  QQ vs. RR

  OR 95%CI Pa

  RQ/QQ vs. RR( 显性)

  OR 95%CI Pa

  QQ vs. QR/RR( 隐性)

  OR 95%CI Pa

  总人群1. 00 0. 88 ~ 1. 13 < 0. 001 1. 10 0. 90 ~ 1. 35 0. 001 1. 02 0. 90 ~ 1. 16 < 0. 001 1. 12 0. 95 ~ 1. 33 0. 020

  非洲3. 92 1. 53 ~ 10. 07 - 4. 20 0. 75 ~ 23. 54 - 3. 98 1. 65 ~ 9. 59 - 2. 67 0. 49 ~ 14. 52 -

  欧洲0. 96 0. 86 ~ 1. 07 0. 847 0. 93 0. 79 ~ 1. 10 0. 736 0. 96 0. 86 ~ 1. 06 0. 977 0. 96 0. 82 ~ 1. 12 0. 397

  亚洲1. 02 0. 85 ~ 1. 23 < 0. 001 1. 12 0. 82 ~ 1. 54 < 0. 001 1. 04 0. 86 ~ 1. 26 < 0. 001 1. 14 0. 88 ~ 1. 47 < 0. 001

  注: 1.Pa 代表异质性检验,当P < 0. 10 时采用随机效应模型,否则采用固定效应模型。2.非洲人群小于2 篇文献,在软件分析中只能得到原有的OR 值和95%CI,无法计算P 值。

  2. 2. 2 异质性检验异质性主要由两部分组成,一个来源是原始文献质量的异质性,可从随机分组方法、盲法应用和随访三方面评价,然后进行亚组分析。另一个来源是纳入各研究的一致性或趋向性分析,用检验统计量Q 来表示,符合ν= k - 1 的χ2 分布。通过整个人群对隐性模型( QQ vs. RR/RQ) 的异质性检验显示: χ2 = 34. 99,ν= 20,P = 0. 020,表明有明显的异质性。根据种族分层分析发现( QQ vs.RR/RQ) : 欧洲人群和亚洲人群分别为(χ2 = 8.39,ν= 8,P = 0. 397) 和( χ2 = 22. 18,ν = 10,P = 0. 014) ,表明在欧洲人群中无明显的异质性,在亚洲人群中有异质性。

  2. 2. 3 敏感性分析通过逐一剔除各个研究,合并的OR 值在整个人群和以种族进行分层分析中并无受到明显的影响( 未提供具体数据) 。对于XRCC1R399Q 基因多态性来说,4 个研究[14, 16, 25, 26]在对照组中基因型分布明显地偏离遗传平衡检验。所以通过剔除这4 个研究进一步进行敏感性分析,合并OR值及95%CI 显示没有改变结论。

  2. 2. 4 文献发表偏倚分析评估发表偏倚以漏斗图和Egger 检验。漏斗图在所有研究人群中显示基本对称( 图1) ,Egger 检验的结果也显示无明显的发表偏倚( P = 0. 318) ,提示结果可信度相对较高。

  3 讨论

  长期暴露于致癌环境及内源性致癌物质的影响,可导致DNA 改变,大部分改变如果得不到成功地修复将导致染色体不稳定性和肿瘤发生及细胞死亡。DNA 修复机制( 如XRCC1) 对保持染色体稳定性和预防肿瘤发生起至关重要的作用。从理论上讲,XRCC1 R399Q 的突变将会增加罹患肿瘤的风险。图1 XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌

的漏斗图( RR vs. RQ/QQ)然而,在目前的研究中,我们通过Meta 分析对XRCC1 R399Q 基因多态性和结直肠癌易感性方面进行全面的评估,异质性检验和敏感性分析来确保分析结果的可靠性,结果显示XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌无明显的易感性,根据种族进行分层分析也未发现欧洲人群和亚洲人群没有差异性。XRCC1 R399Q 基因多态性与患结直肠癌的风险无明显的关联性。我们分析的结果与Wang等[26]的分析结果一致。而Yin[24]的研究发现XRCC1 R399Q 基因多态性与结直肠癌具有明显的易感性( ORQQ vs. RR = 1. 57,95%CI = 1. 01 ~ 2. 42) ,可能与该组病例个体大量酗酒有关。Zhao 等[25]同样也发现含Q 等位基因明显增加患结直肠癌的风险。但其他大部分研究显示均无明显的易感性。本组Meta 分析中仍存在一些局限性。首先,各文献中的纳入标准并不相同,对照组中人群有部分人在本分析后发生结直肠癌的。其次,基因与基因间、基因与环境间相互作用在Meta 分析中无法体现,特殊的环境因素和生活方式也可能改变XRCC1中国肿瘤外科杂志2013 年4 月第5 卷第2 期Chin J Surg Onco,Apr. 2013,Vol. 5,No. 2 ·97·R399Q 基因与结直肠癌易感性的关系。最后,由于已发表文章可能存在选择性偏倚,也会影响本Meta分析的结果。总之,通过Meta 分析发现XRCC1 R399Q 基因

多态性与结直肠癌间无明显的易感性,分层分析未发现在欧洲和亚洲人群中有差异。因此,今后的研究需统一方法,充分考虑种族、对照组的选择方法、基因与基因及基因与环境的交互作用,增强科学性和各研究的可比性。

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 [收稿日期: 2012-10-08][本文编辑: 李庆]

 ·98·中国肿瘤外科杂志2013 年4 月第5 卷第2 期Chin J Surg Onco,Apr. 2013,Vol. 5,No. 2