这位2013年去世的老人,为曹操测DNA创造了可能
发布时间:2018-05-01

如果没有桑格,安吉丽娜·朱莉不会知道自己有乳腺癌缺陷的基因,为曹操测DNA的工作也没法展开,甚至世界上第一个人造蛋白质——结晶牛胰岛素在中国的诞生可能还要推迟好几年。


而这位两度问鼎诺贝尔的科学家的故事,得从走后门说起...


富三代桑格

 

1918年8月13日,富三代桑格出生在英格兰。他的父亲是一位医生,曾作为传教士在中国短暂工作,后因身体原因返回英国,娶了一个富二代,受到岳父影响,成为贵格会教徒。


贵格会不是什么贵族教会,刚好相反的是,它专门和贵族们对着干,比如反对奴隶制度,协助黑奴逃亡啦什么的...


由于激进的平等理念,贵格会教徒被许多行业排除在外,只好去做生意,以至于在商界大放异彩,而且一赚到钱,他们就开始办学校,顺便把自己的宗教信条融入到大学教育中,促成了牛桥(牛津和剑桥)这个大学教育王朝的建立。

 

在美国,贵格会教徒们创办了宾夕法尼亚大学、约翰霍普金斯大学、沃顿商学院、乔治福克斯大学等,也帮助建成了一些非常优秀的美国中学,比如西德维尔友谊中学(奥巴马总统的孩子们在这里读书)、西城中学和奥尔尼友谊中学。

 

桑格在自传里说:“我没同行聪明,也不是从小就拿奖学金的类型,要不是我爸妈有钱,我很可能上不了剑桥;不过,在那些实验非常重要以及相当狭窄的专门知识很有用处的研究领域,我干得不错”


因为桑格简直就是个死宅。


从摇篮到实验室

 

1939年,桑格从剑桥大学获得自然科学学士学位。作为一名贵格会的信徒,桑格基于宗教理由(反战)拒绝在二战中服兵役,从而得以继续求学。


桑格从1940年开始读博士到1983年退休,可以说他一直在实验室里。就连被剑桥大学国王学院选为名誉研究员,也没能让他离开,“因为他几乎从不去那儿”。


剑桥大学生物化学部负一层的实验室,成就了桑格的第一枚诺贝尔奖章。

20世纪初,人们就已经开始认识到蛋白质在生命活动中的重要作用。随后,人们了解到蛋白质是由许多氨基酸的氨基和羧基连接起来的肽链所构成的复杂生物大分子。但那时的人们只知道蛋白质的构成,却对其构成方式一无所知。

 

对于蛋白质构成方式的研究是一项十分费力的工作,而且很多时候根本找不到准确的结果。这个实验一度不被人看好,但是桑格却坚持了十年。

基于前人的研究基础,桑格从1945年开始研究一条肽链上各氨基酸的排列顺序。他在实验室的工作台紧挨着关实验老鼠的笼子。


在这里,桑格用一种后来被称为“桑格试剂”的化学反应剂,确定了胰岛素中含有两种不同的肽链。然后,把分别含有21个和30个氨基酸的长肽链,分解成只含有2个-3个氨基酸的短肽链,再用“桑格试剂”为每个短肽链确定头和尾的次序,最后,“像小孩玩积木玩具那样”把这些分解成碎片的肽链重新组合起来。

桑格事后回忆这项研究,也觉得苦逼得很。期间一种被他选来标记氨基酸的化学试剂还曾遭到投诉不得不停用,因为它把共用实验室的其他人的生物制品全染红色了...


这项实验的成功,桑格不仅创造性地发明了测定蛋白质中氨基酸顺序的方法,而且他对胰岛素结构的研究还为人工合成胰岛素开辟了道路。

 

1965年9月,中国科学家成功地合成了生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素,这是世界上第一个用化学方法合成且生物活性与天然蛋白质相同的结晶蛋白质。因此,桑格这一成果对准确地研究蛋白质的结构和功能之间的关系及人工合成蛋白质有着重要的意义。


从实验室中来,到实验室中去

获得第一枚诺贝尔奖章之后,来自世界各地的访问学者和学术报告邀请纷至沓来,而桑格却并没有打算离开自己心爱的实验室。

1962年,桑格参与筹建了隶属于英国医学研究委员会的分子生物学实验室,这个实验室后来成为世界生命科学领域的“研究圣地”,迄今为止诞生了13位诺贝尔奖获得者。但是,参与创建的元老桑格,并没有担任太多职务,因为不擅交际的他觉得搞管理太痛苦了。


20世纪70年代,随着生命科学研究的深入,桑格将注意力转向DNA的测序研究,并获得了第二枚诺贝尔奖章。桑格自认并不是一位聪明的科学家,他认定埋头于实验是获得研究成果的唯一法宝。

“完全是浪费时间……得从头再来。”2007年,当桑格的实验室笔记公开,人们发现类似的记录不断出现在笔记本页边。

科学家们都知道DNA和蛋白质一样有链状结构,他们的挑战在于,如何才能确定DNA的四种组成单位——腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶在DNA中的具体序列。这些组成单位通常以A、T、G、C四个化学“字母”代替表示,而正是这四个字母,拼凑出了生物体的基因组字母表以及所有生物的遗传学密码。


桑格最初想到自己曾经用于蛋白质测序的“拼图法”,但在面对信息量庞大的DNA时毫无用武之地,后来他发明了效用更明显且能一次性解读500个至800个A、T、G、C字母的“双脱氧链终止法”(也称“桑格法”)来测定序列,瞬时将科学家研究DNA序列的速度提高了上千倍。

实际上“桑格法”是一种倒推的方法。当有谜团无法解开的时候,就先将它们全部打散,然后一一解决被打散的问题,再从这些零碎的答案中拼出最终的答案。

1977年,桑格带领他的团队完成病毒phi X 174的基因测序,其中共有5386个核苷酸。而之前,人们所能测定的核苷酸数量,最多只有80个。


相较于当时其他的DNA测序方法,桑格的技术使用了较不具毒性的材料。作为第一代测序技术的“桑格法”,成为1990年正式启动的“人类基因组”计划得以顺利开展的关键。

两次获得诺贝尔奖章的桑格,生活依旧是那样,除了实验,还是实验。偶尔,他也会为自己无趣的性格感到寂寞。以至于实验室来了一个爱好唱歌的助手,都会让五音不全的桑格异常开心。


有一次在招聘助手时,更吸引他的并不是对方的学术经历,而是推荐人在文末加上的一句话,“我想你会被他的幽默感折服”...


一根筋的诺奖得主

 

虽然两次获得诺贝尔奖的研究被评价为“改变了世界,也改变了今后研究的方向”,但对于桑格来说,日子照过。在桑格家里,连张奖状都找不到。

 

“得到这些奖牌我很高兴,但我更为我的研究而自豪。”他说,“你知道,现在许多人搞科学就是为了得奖,但这不是我的出发点。”可能是因为他根本不缺钱,宗教信仰也使他把名誉看得很轻。


在大多数人眼中,实验室以外的桑格“观点很幼稚”。诺奖得主的声誉为桑格带来了更加现代化的实验室和更强大的团队,不过这反而让简单的他有些苦恼,因为一下子许多事情会变得复杂,比如与人相处。


一次,桑格发现进行DNA测序研究的团队里研究人员之间出现了摩擦,不善于处理这类问题的他竟然选择了视而不见,“装作什么也没发生”...

因为不善言辞,这位诺贝尔奖获得者不仅拒绝了大多数的采访,还拒绝了学校的教授职务。虽然早已经是英国皇家学会的院士,但是桑格的名字前面仍然还是一个博士的头衔。

1986年,桑格又获得了由英国女王颁发的“功绩勋章”。在英国,这被认为是最高荣誉,获此荣誉的人也包括君王自己。在获得英国最高荣誉的同时,这位“人类基因学之父”出人意料地拒绝了女王陛下的封爵,仅仅是因为他不喜欢别人称自己为“老爷”...

 

至于自己被各种奖章和荣誉填满的职业生涯,桑格谦逊地总结说:“我只是个一辈子在实验室里瞎胡混的家伙。”

 

1983年,桑格选择退休,一辈子呆在实验室里的人,就此专心呆在家里侍弄花园,直至2013年11月19日在沉睡中画上休止符。